GTA III spielt im Jahre 2001 in der Stadt Liberty City. Der Spieler schlüpft in die Rolle eines namenlosen Gangsters, der während des ganzen Spiels kein einziges Wort spricht und der erst in Grand Theft Auto: San Andreas als „Claude" identifiziert wird. Der Spieler nimmt Aufträge von verschiedenen Auftraggebern an, die mit der Zeit anspruchsvoller werden. Bei den Auftraggebern handelt es sich um die einflussreichen Köpfe verschiedener krimineller Organisationen wie der Leone-Mafia-Familie und der Yakuza. Kleinere Aufträge kommen von den Anführern lokaler Straßengangs. Dazu zählen unter anderem die Diablos, die Yardies und die Southside Hoods.